物理学家冈拉克的奇幻漂流：从引力、暗物质到DNA纳米孔
21世纪确实是生命科学的世纪，倒并不是因为新冠疫情，而是多学科水到渠成的结果。随着数学、物理、人工智能发展与壮大，跨界研究正为生命科学源源不断地注入新的动力，并提供了新的工具、视角。上海临港滴水湖畔举行的第四届世界顶尖科学家论坛在10月31日便聚焦生命科学领域的交叉研究。2021年“基础物理学突破奖”得主美国华盛顿大学教授詹斯·冈拉克（Jens Gundlach）分享了一个研究引力、暗物质的物理学家是如何跨界到生物的故事。“基础物理学突破奖”授予冈拉克，是为了表彰他“通过精确的基础测量验证了我们对引力的理解，探索暗能量的本质，并确定了暗物质耦合的极限”。但是冈拉克他的兴趣不局限于此。其个人网站上写道：“我是华盛顿大学的一名实验物理学家。我主要对两个领域的研究兴趣，它们非常接近物理学研究范围的两端：基础物理学和生物物理学。”为什么是基础物理学，为什么是重力？“外行人可能没有意识到，我们正处于一个科学启蒙时代，在科学的面前我们无比谦卑。”冈拉克曾表示：“让我从一些‘历史’的角度来看待这个问题。四五百年前，哥白尼和伽利略让我们认识到，我们所在的地球不是太阳系的中心。哈勃大约在100年前的发现告诉我们，我们所在的太阳系并不在宇宙的中心。在20世纪下半叶，我们意识到，很明显作为物质的我们和能量，根本不是银河系中最普遍的物质构成，事实上除了重力，我们似乎甚至无法与大多数暗物质相互作用。”冈拉克说，“然后，在过去的二十年里，我们发现宇宙中的大部分能量甚至没有引力，而是具有明显反引力，而‘我们’当然又与这些‘东西’无关。随着范式转变发现的这种进展，我们可能想知道接下来会发生什么。我们可能并不生活在宇宙中最普遍的维度？或者我们的宇宙并不唯一？重力与所有这些惊人的发现密切相关，对重力的精确理解很可能会为这些令人费解的发现提供一些线索。”他还提到，另一个巨大的谜团是，可见物质的所有属性和大部分相互作用都可以简化为一个非常漂亮的理论，即粒子物理学的标准模型，但这种量子模型不能扩展到引力。相反，同样优雅的引力理论、广义相对论又无法解释量子世界。“要发现这些事物彼此间联系，连爱因斯坦的尝试都显得非常徒劳。”又为什么要跨界，研究生物物理学？冈拉克在其个人网站上道出其中原委：“我羡慕我的妻子：她是医生，她的工作直接改变了人们的生活。我想我能在这个意义上有所成就的唯一方法，就是参与生物物理学的研究。”随后，他参与了“DNA纳米孔测序”。“学习全新的东西是令人兴奋的，我从我妻子的生物化学教科书开始。幸运的是，在朋友的帮助下，我设法与比我对生物物理学了解得更多的人一起竞争。”进入这个新领域后，冈拉克的第一个发现是，成为一名科学家所需的技能中，有大约90%在不同领域是共通的。在第四届世界顶尖科学家论坛上，冈拉克吐露了他是如何跨界进入DNA纳米孔测序、另辟蹊径的。冈拉克笑着说，生物物理学，一开始你可能认为这两个领域没有任何的联系。其实验室聚焦DNA纳米孔测序，他对此进行了一个非常简化的抽象解释，“这就像是有一个桶在中间是有一个孔，它里面灌满了盐水，中间的这个孔可以让DNA进入，这个孔带有负电荷的，DNA要通过这里，因为已经加了一个电压在里面了，DNA可以流入到这个孔里。”和所有的物理学系教授分道扬镳DNA如何通过这个孔，当时并没有一个共识，它只是一个概念。冈拉克说，在这个问题上，“我和所有的物理学系教授就分道扬镳了。”“我当然是一个物理学家，但是每一个物理学家都和我说你必须用氧化硅或者是其他的一些材料，需要用纳米的设施，在大学实验室才能做这一件事。但是我觉得自然界已经有了一切所需要的元素了，我们为什么不使用自然界就存在的生物呢？”冈拉克谈到，比如说我们可以使用一个双层的结构，叫MspA，“它来自一个非常小的细菌，是分枝杆菌属的，它有合适的几何学特征，这些都是很重要的。”分枝杆菌细长略弯曲，有时有分枝或出现丝状体。冈拉克说，DNA原则上是能够通过分枝杆菌二层结构里的这个孔的，所以我们就试了一下，很快就发现了这些孔确实是非常具有韧性的，把它放到任何pH值环境中，都还可以继续工作。我差一点就放弃了虽然一切都很好，但是，“只有一个小问题，我发现DNA进不去。”冈拉克笑着说。“我差一点就放弃了，因为没能取得进展。然后我就对我生物学领域的同事说了其中的挫折，他们说你们可以针对蛋白进行工程改造，”冈拉克说，“我对于生物工程当时没有什么认识，它因为也是负电荷的，所以它就没有办法进去，那时候我根本就不知道对于蛋白质也可以进行工程，而且很简单就可以做到了。”冈拉克接下来请教了大学里熟悉生物工程的同事，在他们的帮助下，冈拉克把电荷变成了中性的，然后还有一些其他的电荷在里面，就让DNA能够通过了。“我们对于这个结果非常高兴！”冈拉克说，于是就有了纳米孔测序的一个非常具有奠基意义的论文。“后来我们开始利用另外一种电流，也就是离子电流，对于细胞核非常的敏感，我们就开始用DNA流到这个孔，它其实非常的短，只有100微秒这么长，但足以分辨核苷酸。接下来就是用酶，它是一个分子发动机，我们现在了解了很多关于酶的事。”冈拉克先让酶先放到DNA上，然后用电场把DNA吸入到孔里，这基于非常原始的分子动力学原理。做到这里以后，冈拉克就发现酶可以让DNA非常慢地进入，结果也很好。冈拉克进一步想“看清”踪迹，就用了20个不同的DNA的分子，每一个DNA的分子，都让离子流进入进去，进入到了图的下方，用不同的颜色。由于离子流它是不断的重复出现，“其实是用DNA相同的分子测序的，我们看到了以后就非常的振奋，因为我们发现它的相关性非常的好。”冈拉克看到DNA的序列完美地进行了匹配，“把整个事情就可以搞清楚了，你可以利用离子流来进行DNA的测序，这个现在已经运用在商业上作为一个测序的机器。”跨学科的研究的确是可行的，而且让人乐在其中目前，应用这一技术的商业应用在产业界已经拓展开了。冈拉克激动地说道，“现在我的研究已经完全的转给产业界了，让他们非常快的商业化了，纳米孔也是一个非常棒的单分子的工具，又可以用于生物物理学，我现在在实验室里面也经常使用。”他提到，对生物学家来说，很重要的是要理解酶的作用，“现在我们已经知道了DNA的运动，接着给DNA施加一个力，就可以看到DNA是如何被酶所作用的。为什么对酶的研究特别重要呢？在当前的新冠疫情背景下，我们知道新冠病毒有自己的聚合酶和解旋酶，如果我们可以对聚合酶进行深入的理解的话，就可以开发出相关的抑制剂，让病毒无法进行有效的复制。”冈拉克表示，在精度上要大幅提升，要达到半个核苷酸的宽度和精度，首先得从每一个位置分别的来去进行影射，步径非常非常小，达到了300皮米。“DNA的移动是以半个核苷酸的步径来移动的，也就是说解旋的过程是以半个宽度来去进行，这个精度可以让科学家更细致入微的做探索。更为重要的是时间维度的分辨率极高，最终可以带来非常精准的结果。”冈拉克又展示了解旋酶的动力学，“从动力学的角度来说，解旋酶的步径应该是1/4核苷酸的长度，而不仅仅是1/2核苷酸的长度，在做测序的时候，也可以达到前所未有的精度。”“我自己学到了跨学科的研究的确是可行的，而且让人乐在其中”，冈拉克最后总结道，“从一个学科的洞见、包括工具，可以带到另外一个学科，我觉得是可以得到奇效的。从物理学跨界做生物，真的是带来了很多灵感的启发。另外我也想强调一下，我对于跨界学科本身，因为我不是专业的，因为有了这种不是先入为主的成见，所以可以带来一些灵感和看法。”
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